Тенофовир (Tenofovir) инструкция

Tenvir

Тенофовір (Tenofovir) 

Тенофовір інструкція 

Латинська назва речовини Тенофовір

Tenofovirum (рід. Tenofoviri) естрадіол.

Хімічна назва  

({[(2R)-1-(6-Аміно-9H-пурин-9-ил)пропан-2-іл]окси}метил)фосфоновая кислота (у вигляді дізопропіл фумарату)

Брутто-формула

C9h14n5o4p

Фармакологічна група речовини Тенофовір

Противірусні засоби

Нозологічна класифікація (МКБ-10) 

  • 0 Хронічний вірусний гепатит B з дельтою-агентом
  • 1 Хронічний вірусний гепатит B без дельти-агента B
  • 24 Хвороба, викликана вірусом імунодефіциту людини [ВІЧ], не уточнена

Код CAS

147127-20-6 

Характеристика речовини Тенофовір

Аналог нуклеозідмонофосфату. Тенофовіра дізопропіл фумарат—крісталічний порошок від білого кольору до кольору «білої ночі» з розчинністю 13,4 міліграм/мл у дистильованій воді, при 25 °C.

Фармакологія 

Фармакологічна дія — противірусне

Фармакодинаміка

Механізм дії

Тенофовіра дізопроксила фумарат після всмоктування перетворюється в активну речовину — тенофовір. Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт — тенофовіра дифосфат, який є облігатним термінатором ланцюга. Тенофовіра дифосфат має внутріклітинний T1/2 10 ч в активованих мононуклеарних клітках периферичної крові і 50 ч в стані спокою.

Тенофовіра дифосфат інгібує зворотню транськріптазу ВІЛ-1 і полімеразу вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом конкуренції з природним субстратом дезоксирібонуклеотіда за пряме пов’язання з активною ділянкою ферменту і обриву ланцюга ДНК після вбудовування в неї. Тенофовіра дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β и γ. У аналізах in vitro тенофовір при концентраціях до 300 мкмоль/л також показав відсутність впливу на синтез мітохондріальної ДНК або продукцію молочної кислоти.

Активність проти ВІЛ in vitro

Концентрація тенофовіра, необхідна для 50% інгібірування (ЕС50 — 50% ефективна концентрація) лабораторного штаму ВІЛ-1/IIIB дикого типа, складає 1–6 мкмоль/л в лінії лімфоїдних кліток і 1,1 мкмоль/л — проти первинних ізолятів ВІЛ-1 підтипу У в мононуклеарних клітках периферичної крові. Тенофовір також активний проти ВІЛ-1 підтипів А, С, D, Е, F, G та 0, а також проти ВІЛ/bal в первинних моноцитах/макрофагах. Тенофовір також проявляє активність in vitro проти ВІЛ-2 з ЕС50 4,9 мкмоль/л в клітинах лінії МТ-4.

Активність проти ВГВ in vitro

Антивірусну активність тенофовіру проти ВГВ in vitro оцінювали на клітинній лінії Hepg2 2.2.15. Значення ЕС50 для тенофовіру знаходилися в межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значення СС50 (50% цитотоксичная концентрація) перевищували 100 мкмоль/л.

Резистентність ВІЛ

Штами ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру і заміни K65r у гені зворотної транськріптази були виділені in vitro і у деяких пацієнтів. Слід уникати вживання тенофовіру дізопроксила фумарату у пацієнтів, що раніше отримували антиретровірусну терапію, штами яких містять мутацію K65r.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, що отримували раніше антиретровірусну терапію, оцінювали анті-ВІЛ-активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1 із стійкістю до нуклеозідних інгібіторів. Результати показали, що пацієнти, ВІЛ в яких експрессировал 3 або більш за мутації, пов’язані з аналогами тимідину, включаючі заміни M41l або L210w в зворотній транськріптазе, продемонстрували понижену відповідь на терапію.

Резистентність ВГВ

Не було виявлено мутацій у полімеразі ВГВ, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру. У клітинних моделях варіанти ВГВ-експрессирующие заміщення rtv173l, rtl180m і rtm204i/v, пов’язані з резистентністю до ламівудину і телбівудину, продемонстрували чутливість до тенофовіру, що в 0,7–3,4 разів перевищує чутливість вірусу дикого типу.

Штами ВГВ,що експресують заміщення rtl180m, rtt184g, rts202g/i, rtm204v і rtm250v, пов’язані з резистентністю до ентекавіру, продемонстрували чутливість до тенофовіру в 0,6–6,9 разу більшу, ніж вірус дикого типа. Штами ВГВ, що експресують заміщення rtА181v і rtn236t, пов’язані зі стійкістю до адефовіру, продемонстрували чутливість до тенофовіру в 2,9–10 разів більшу, ніж вірус дикого типа. Віруси, що містять заміну rtА181Т, залишалися чутливими до тенофовіру, показники ЕС50 були в 1,5 разу більше, ніж у вірусу дикого типа.

Фармакокінетика 

Всмоктування. Після вживання ВІЛ-інфікованімі пацієнтами тенофовіра дізопроксила фумарат швидко всмоктується і перетвориться в тенофовір. Прийом багатократних доз тенофовіру дізопроксила фумарату з їжею ВІЛ-інфікованими пацієнтами приводило до середніх (коефіцієнт варіації (CV) %) значень для тенофовіра Cmax, AUC і Сmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл і 64,4 (39,4%) нг/мл відповідно. Cmax тенофовіра спостерігаються в сироватці крові в межах 1 год. після прийому натщесерце і в межах 2 год. при його прийомі з їжею.

При прийомі натщесерце біодоступність тенофовіру складала приблизно 25%. Прийом з багатою жирами їжею підвищував біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіра збільшувалося приблизно на 40%, а Сmах — приблизно на 14%. Після першої дози, отриманої з багатою жирами їжею, медіанне значення Сmах в сироватці було у діапазоні значень від 213 до 375 нг/мл. Проте прийом з низькокалорійною їжею не робив істотний вплив на фармакокінетику тенофовіра.

Розподіл. Після в/в вживання Css тенофовіра оцінювалася приблизно в 800 мл/кг. Після вживання тенофовір розподіляється в багато тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються в нирках, печінці та епітелії кішкивника в різних його ділянках (доклінічні дослідження). In vitro пов’язання тенофовіра з білками плазми або сироватки крові складало менше 0,7 і 7,2% відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіра від 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболізм. Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіра дізопроксила фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів Cyp450. Більш того, при концентраціях, що істотно перевищують (приблизно у 300 разів) ті, що спостерігаються in vivo, тенофовір не інгібірував in vitro лікарський метаболізм, опосередкований який-небудь з основних ізоформ Cyp450 людини, таких, що брали участь в біотрансформації (Cyp3a4, Cyp2d6, Cyp2c9, Cyp2e1 або Cyp1a1/2). Тенофовіра дізопроксила фумарат при концентрації 100 мкмоль/л не впливав ні на одну з ізоформ Cyp450 за винятком Cyp1a1/2, де спостерігалося невелике (6%), але статистично значиме зниження метаболізму субстрата Cyp1a1/2. На підставі цієї інформації можна зробити висновок про малу вірогідність виникнення клінічно значимих взаємодій між тенофовіром та ЛС, метаболізм яких опосередкований Cyp450.

Виведення. Тенофовір виводиться головним чином нирками, як шляхом фільтрації, так і активною канальцевою транспортною системою, при цьому після в/в введення приблизно 70–80% доз виводиться в незміненому вигляді з сечею. Загальний кліренс оцінювався приблизно в 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв). Нирковий кліренс оцінювався приблизно в 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв), що перевищує СКФ. Це вказує на те, що канальцева секреція грає важливу роль у виведенні тенофовіра. Після вживання остаточний T1/2 тенофовіра складає від 12 до 18 год.

Дослідженнями було встановлено, що активна канальцева транспортна система секреції включає поглинання тенофовіра проксимальними клітками канальців за допомогою органічних аніонних транспортерів людини (hoat) 1 і 3 і виведення його в сечу за допомогою білка-маркера мультілікарської резистентності 4 (MRP 4).

Лінійність. Фармакокинетичні параметри тенофовіра не залежали від дози тенофовіра дізопроксила фумарату в діапазоні від 75 до 600 міліграмів та не змінювалися при повторному введенні при будь-якому рівні доз.

Особливі групи пацієнтів 

Похилий вік. Фармакокінетика тенофовіра у літніх пацієнтів (старше за 65 років) не вивчалася.

Стать. Обмежені дані у жінок вказують на відсутність значного впливу статі на фармакокінетику тенофовіра. 

Раса. Не проводилися спеціальні дослідження фармакокінетики в різних етнічних груп.

Діти 

ВІЛ-1. Фармакокинетічеськие параметри тенофовіра в рівноважному стані оцінювали у 8 дітей (від 12 до 18 років) з масою тіла >35 кг, інфікованих ВІЛ-1. Середні (±SD) значення Сmах і AUCτ складали (0,38±0,13) мкг/мл і (3,39±1,22) мкг·год/мл відповідно. Експозиція тенофовіра, яка була досягнута у підлітків, що отримували добові дози 300 міліграмів тенофовіра дізопроксила фумарат всередину, була подібна до експозицій, які були досягнуті у дорослих при тій же добовій дозі.

Хронічний гепатит В. Рівноважна експозиція тенофовіра у дітей (від 12 до 18 років), інфікованих вірусом гепатиту В, які отримували перорально тенофовір в добовій дозі 300 міліграм (у вигляді тенофовіра дізопроксила фумарату), була подібна до експозицій, що досягаються у дорослих, які отримували ту ж дозу в режимі 1 раз на добу.  У дітей молодше 12 років і дітей з порушенням функції нирок дослідження фармакокінетики тенофовіра не проводилися.

Порушення функції нирок. Параметри фармакокінетики тенофовіра визначалися після введення разової дози 300 міліграм тенофовіра дізопроксила фумарату 40 дор ослим пацієнтам, що не мають інфекції ВІЧ і ВГВ з порушенням функції нирок різної міри, яке визначалося по вихідному значенню кліренсу креатиніну (функція нирок не порушена, якщо Cl креатиніну >80 мл/мін, легке порушення — Cl креатиніну складає 50–79 мл/мін, помірне порушення — Cl креатиніну 30–49 мл/мін і важке порушення

В порівнянні з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок, середня (CV %) експозиція тенофовіра збільшилася з 2185 нг·год/мл (12%) в осіб з Cl креатиніну >80 мл/хв до 3064 (30%), 6009 (42%) і 15985 (45%) нг·год/мл відповідно у пацієнтів з легенею, середнім і важким порушенням функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням приведе до вищих пікових концентрацій в плазмі крові і менших рівнів Cmin у пацієнтів з порушенням функції нирок в порівнянні з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідомо.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (Cl креатиніну <10 мл/хв), яким був необхідний гемодіаліз, концентрації тенофовіра між діалізами значно збільшувалися протягом 48 ч, досягаючи середнього значення Сmах 1032 нг/мл і Auc0–48 — 42857 нг·год/мл.

Рекомендується, щоб інтервал між прийомами тенофовіра був змінений у дорослих пацієнтів з Cl креатиніну <50 мл/хв або у пацієнтів, що вже мають термінальну стадію ниркової недостатності і що потребують діалізу. Фармакокінетика тенофовіра у пацієнтів без гемодіалізу з Cl креатиніну <10 мл/хв і пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, контроль стану яких здійснюється шляхом перитонеального або інших форм діалізу, не досліджувалася. Дослідження фармакокінетики тенофовіра у дітей з нирковою недостатністю не проводилися. Дані по рекомендаціях відносно дозування відсутні.

Порушення функції печінки. Разову дозу 300 міліграмів тенофовіру дізопроксила фумарату отримували пацієнти, не інфіковані ВІЛ та ВГВ, з порушенням функції печінки різної міри, що визначаєтья за шкалою Чайлд-п’ю. У пацієнтів з порушенням функції печінки істотних змін параметрів фармакокінетики тенофовіру не помічено, що передбачає відсутність необхідності в корекції дози. Середні (CV %) значення Сmах і Auc0–∞ тенофовіру складали 223 нг/мл (34,8%) і 2050 нг·год/мл (50,8%) у осіб без порушення функції печінки, 289 нг/мл (46%) і 2310 нг·год/мл (43,5%) у осіб з помірним порушенням функції печінки і 305 нг/мл (24,8%) і 2740 нг·год/мл (44%) у осіб з важким порушенням функції печінки відповідно.

Внутріклітинна фармакокінетика. Було виявлено, що в мононуклеарних клітинах периферичної крові людини T1/2, що не діляться, тенофовіра дифосфату складає приблизно 50 год., в той час як  в мононуклеарних клітках периферичної крові, що стимулюють фітогемагглютиніном, — приблизно 10 год.

Вживання речовини Тенофовір 

ВІЛ-1-ИНФЕКЦИЯ у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами; ВІЛ-1-ИНФЕКЦИЯ у дітей від 12 до 18 років з наявністю резистентності до НІЗТ або токсичності, що унеможливлює використання антиретровірусних препаратів першої лінії.

Хронічний гепатит В у дорослих: 

  • з компенсованим захворюванням печінки, ознаками активної реплікації вірусу, постійною підвищеною активністю АЛТ в сироватці крові і гістологічно підтвердженим активним запальним процесом та/чи фіброзом;
  • з доведеною наявністю резистентності ВГВ до ламівудіну;
  • з декомпенсованим захворюванням печінки.

Хронічний гепатит В у дітей від 12 до 18 років з компенсованим захворюванням печінки з ознаками активного запального процесу і активної реплікації вірусу, що підтверджується постійною підвищеною активністю АЛТ в сироватці крові і гістологічно підтвердженим активним запальним процесом та/чи фіброзом.

Протипоказання 

Підвищена чутливість; ниркова недостатність важкого ступеню (Cl креатиніну <30 мл/хв) або хронічна ниркова недостатність, що вимагає проведення гемодіалізу (безпека не встановлена); одночасний прийом з іншими ЛС, тенофовір, що містять, та з адефовіромі (див. «Взаємодія» і «Запобіжні засоби»); період лактації; вік до 12 років і маса тіла <35 кг (ефективність ті безпека не встановлені); вік від 12 до 18 років при порушенні функції нирок (відсутні рекомендації по режиму дозування).

Обмеження до вживання 

Цукровий діабет; порушення функції нирок (див. «Запобіжні засоби»); одночасний прийом інших ЛС, що володіють нефротоксичною дією (аміноглікозиди, Амфотерицин В, фоськарнет, ганцикловір, пентамідін, ванкоміцин, ІЛ-2, цидофовір), такролімуса, НПВС, інгібіторів протеази ВІЛ, посилених рітонавіром або кобіцистатом (див. «Взаємодія» та «Запобіжні засоби»);  захворювання печінки в анамнезі, включаючи гепатит (див. «Запобіжні засоби»); похилий вік. Спільний прийом тенофовіра і діданозіна не рекомендований (див. «Взаємодія» і «Запобіжні засоби»).

Вживання при вагітності і годуванні грудьми 

Категорія дії на плід по FDA — B

Дані, отримані у вагітних на вибірці середнього об’єму (від 300 до 1000 результатів вагітності), вказують на відсутність пороків розвитку або токсичної дії на плід/новонародженого, які були б пов’язані з прийомом тенофовіра. Дослідження на тваринах не вказували на токсичну дію на репродуктивну функцію. Таким чином, при необхідності може бути розглянута можливість вживання тенофовіра під час вагітності.

Дослідження показали, що тенофовір виділяється в грудне молоко. Дані про вплив тенофовіра на новонарождених/дітей недостатні. Тому тенофовір не слід застосовувати в період годування грудьми.  В цілому, жінкам, інфікованим ВІЛ і ВГВ, не рекомендується годувати грудьми, щоб уникнути передачі захворювання малюку. 

Фертильність. Немає даних про вплив тенофовіра на фертильність у людей. Дослідження у тварин не вказують на шкідливу дію тенофовіра на фертильність.

Побічні дії речовини Тенофовір 

Короткі дані про профіль безпеки

 ВІЧ-1 і гепатит В.Зрідка повідомлялося про випадки порушення функції нирок, ниркову недостатність та проксимальну тубулопатію (в т.ч. синдром Фанконі), які інколи приводили до патології кісткової тканини (зрідка— до переломів) у пацієнтів, що приймали тенофовір. Для пацієнтів, одержуючих тенофовір, рекомендується спостереження за функцією нирок (див.«Запобіжні засоби»).

ВІЧ-1. Побічні реакції при лікуванні тенофовіром у поєднанні з іншими антиретровірусними ЛС можуть очікуватися майже в однієї третини пацієнтів. Такі реакції, як правило, є порушеннями з боку ЖКТ від легкого до середньої ступеню. Приблизно 1% пацієнтів, що отримували лікування тенофовіром, припинили лікування з-за реакцій з боку ЖКТ. 

З прийомом тенофовіра пов’язані такі явища, як лактатацидоз, гепатомегалія з жировою дистрофією і ліподистрофія (див.«Запобіжні засоби»).

Не рекомендується одночасне вживання тенофовіра і діданозіна, оскільки це може привести до підвищення ризику побічних реакцій (див. «Взаємодія»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту і лактатацидоза, інколи з летальним результатом (див.«Запобіжні засоби»).

Гепатит В. Побічні реакції при прийомі тенофовіра, здебільшого незначні, можуть очікуватися майже у однієї чверті пацієнтів. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, інфікованих ВГВ, найбільш частою побічною реакцією на тенофовір була нудота (5,4%).

Повідомлялося про випадки загострення гепатиту В у пацієнтів на тлі терапії, так само як і у пацієнтів, що припинили лікування гепатиту В (див.«Запобіжні засоби»).

Короткі відомості про побічні реакції 

Оцінка побічних реакцій на тенофовір грунтується на даних по безпеці, отриманих в ході клінічних досліджень і реєстраційного для поста аналізу.

Клінічні дослідження ВІЧ-1. Оцінка побічних реакцій, за даними клінічних досліджень ВІЛ-1, грунтується на результатах двох досліджень, в рамках яких 653 пацієнти, що раніше отримували лікування, приймали тенофовір (N=443) або плацебо (N=210) у поєднанні з іншими антиретровірусними ЛС протягом 24 тижнів, а також на даних подвійного сліпого порівняльного контрольованого дослідження, у рамках якого 600 пацієнтів, що раніше не отримували лікування, приймали тенофовір (N=299) або ставудін (N=301) у поєднанні з ламівудіном і ефавірензом впродовж 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В. Оцінка побічних реакцій, за даними клінічних досліджень гепатиту В, головним чином грунтується на результатах двох подвійних сліпих порівняльних контрольованих досліджень, в рамках яких 641 пацієнт з хронічним гепатитом В та компенсованою функцією печінки отримував тенофовір щодня (N= 426) або адефовіра діпівоксил 10 міліграмів щоденно (N=215) протягом 48 тиж. Побічні реакції, які спостерігалися протягом 288 тиж. безперервного лікування відповідали відомому профілю безпеки тенофовіру.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки. Профіль безпеки тенофовіру у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки оцінювався в подвійному сліпому активному контрольованому дослідженні, в якому дорослі пацієнти протягом 48 тиж. отримували тенофовір (N=45), комбінацію емтріцитабін + тенофовір (N=45) або ентекавір (N=22).

У групі тенофовіра 7% пацієнтів припинили лікування у зв’язку з побічними реакціями; 9% пацієнтів впродовж 48 нед мали підтверджений підвищений сироватковий креатинін >0,5 мг/дл або підтверджену концентрацію сироваткового фосфату <2 мг/дл; статистично значимих відмінностей між групою комбінованого лікування на основі тенофовіра і групи ентекавіра не було. Через 168 нед у 16% (7 з 45) пацієнтів з групи тенофовіра, 4% (2 з 45) з групи емтріцитабін + тенофовір і 14% (3 з 22) з групи ентекавіра спостерігалося порушення переносимості.

У 13% (6 з 45) пацієнтів з групи тенофовіра, 13% (6 з 45) з групи емтріцитабін + тенофовір і 9% (2 з 22) з групи ентекавіра спостерігався підтверджений підвищений сироватковий креатинін >0,5 мг/дл або підтверджена концентрація сироваткового фосфату <2 мг/дл.

На 168-му тижні в даній популяції пацієнтів з декомпенсованою печінковою недостатністю рівень смертності склав 13% (6 з 45) в групі тенофовіра, 11% (5 з 45) в групі емтріцитабін + тенофовір і 14% (3 з 22) в групі ентекавіра. Доля печінкоклитинного раку склала 18% (8 з 45) в групі тенофовіра, 7% (3 з 45) в групі емтріцитабін + тенофовір і 9% (9 з 22) в групі ентекавіру. Пацієнти з початково великою кількістю балів за шкалою Чайлд-п’ю мали більший ризик розвитку серйозних побічних реакцій (див.«Запобіжні засоби»).

Пацієнти з наявністю резистентності ВГВ до ламівудіну. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні, в ході якого 280 ламівудінрезістентних пацієнтів протягом 96 тиж. отримували тенофовір (N=141) або емтріцитабін + тенофовір (N=139), нових побічних реакцій виявлено не було.

Побічні реакції з потенційним (або як мінімум можливим) зв’язком з лікуванням приводяться нижче по класах систем органів і частоті. В рамках кожної частотної групи побічні реакції перераховані в порядку зменшення серйозності. Побічні реакції по частоті визначаються як дуже часто (?1/10); часто (від ?1/100 до <1/10); нечасто (від ?1/1000 до <1/100) і рідко (від ?1/10000 до <1/1000).

  • З боку обміну речовин і порушення харчування: дуже часто — гипофосфатемія1; нечасто — гипокаліємія1; рідко — лактатацидоз2.
  • З боку нервової системи: дуже часто — запаморочення; часто — головний біль.
  • З боку ЖКТ: дуже часто — діарея, блювота, нудота; часто — біль в животі, вздуття, метеоризм; зрідка — панкреатіт2.
  • З боку печінки і жовчовивідних доріг: часто — підвищення активності печінкових трансаміназ; рідко — жирова дистрофія печінки2, гепатит.
  • З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — шкірний висип; рідко — ангіоневротичний набряк.
  • З боку скелето-м’язової і сполучної тканини: зрідка — рабдоміоліз1, м’язова слабкість; рідко — остеомаляція (що виявляється болями в кістках і переломами кісток в окремих випадках) 1,3, міопатія1.
  • З боку нирок і сечовивідних шляхів: зрідка— підвищення рівню креатиніну; рідко — гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, проксимальная ниркова тубулопатія (в т.ч. синдром Фанконі), нефрит (в т.ч. гострий інтерстіциальній)3, нефрогенний нецукровий діабет.
  • Загальні розлади і порушення в місці введення: дуже часто — астенія; часто — втома.

1Побочная реакція може виникнути як наслідок проксимальной тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіром за відсутності цього захворювання. 

2Дополнітельная інформація представлена нижчим.

3Побочная реакція була встановлена під час постреєстраційного дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, або програми розширеного доступу до тенофовіру. Категорія частоти була встановлена по статистичних розрахунках на основі загальної кількості пацієнтів, приймаючих тенофовір в рамках рандомізованих контрольованих досліджень і програми розширеного доступу (N=7319).

Опис окремих побічних реакцій 

ВІЧ-1 і гепатит Порушення функції нирок. Через те що вживання тенофовіра може привести до порушення роботи нирок, рекомендується контролювати їх функцію. Проксимальна тубулопатія, переважно, зникала або відзначалося поліпшення після відміни тенофовіру. Проте у деяких пацієнтів відміна тенофовіра не повністю приводила до відновлення зниженого рівня кліренсу креатиніну. Пацієнти з ризиком розвитку ниркової недостатності (наприклад вихідний ризик ниркової недостатності, супутня Віл-інфекція, супутня терапія нефротоксичнимі ЛС) знаходяться в групі підвищеного ризику неповного відновлення функції нирок, не дивлячись на відміну тенофовіра (див.«Запобіжні засоби»).

ВІЧ-1 Взаємодія з діданозіном. Одночасне вживання тенофовіра і діданозіна не рекомендується, оскільки це приводить до підвищення системної дії діданозіна на 40–60%, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з діданозіном (див. «Взаємодія»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактоацидоза, інколи з летальним результатом.

Ліпіди, ліподистрофія і метаболічні порушення. Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними порушеннями, такими як гипертрігліцерідемія, гиперхолестерінемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія і гиперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирової тканини в організмі ВІЛ-інфікованіх пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату підшкірної жирової клітковини на кінцівках ті обличчі, збільшення об’єму внутрішньочеревинного і вісцелярного жиру, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру в дорсоцервікальной області (гуля буйвола).

У межах 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження серед пацієнтів, що раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, яке проводилося для порівняння тенофовіра із ставудіном у поєднанні з ламівудіном і ефавірензом, було відмічено, що ризик ліподистрофії в разі прийому тенофовіра був значно менший, ніж при прийомі ставудіна. Група прийому тенофовіра також мала значно менший середній показник збільшення трігліцерідов і загального рівня Хс, чим група порівняння.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важкою формою імунодефіциту на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні порушення (таких як хвороба Грейвса), проте дані про час початку таких явищ дуже різняться, і ці випадки могли мати місце опісля декількох місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Повідомлялося про випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновідомими чинниками ризику, пізньою стадією Віл-інфекції або тривалим вживанням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення вказаного явища невідома(див.«Запобіжні засоби»).

Лактатацидоз і гепатомегалія важкого ступеню з жировою дистрофією. При вживанні аналогів нуклеозідов повідомлялося про лактатацидозе, який зазвичай супроводжується жировою дистрофією печінки. Лікування аналогами нуклеозідов необхідно припинити за наявності симптоматичної гиперлактемії та метаболічного лактатацидоза, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз (див.«Запобіжні засоби»).

Гепатит В 

Загострення гепатиту під час лікування

В рамках досліджень серед пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозідниє аналоги, підвищення рівня АЛТ під час лікування з перевищенням ВГН більш ніж в 10 разів і перевищенням початкового рівня більш ніж в 2 рази спостерігалося у 2,6% пацієнтів, що отримували лікування тенофовіром. Під’їм АЛТ, медіанний час до появи якого складав 8 нед, надалі зникав на тлі лікування, що продовжується. Під’їм АЛТ, медіанний час до появи якого складав 8 нед, надалі зникав на тлі лікування, що продовжується. В більшості випадків такі підвищення АЛТ були пов’язані зі зменшенням вірусного навантаження >2 log10 копій/мл, яке передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Під час лікування рекомендується періодично контролювати функцію печінки.

Загострення гепатиту після відміни лікування. У пацієнтів, інфікованих ВГВ, після припинення прийому ЛС, активних відносно ВГВ, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту.

Хронічний гепатит В. Оцінка побічних реакцій грунтується на одному рандомізованому клінічному дослідженні за участю 106 дітей (вік від 12 до 18 років) з хронічним гепатитом В, які отримували тенофовір (N=52) або плацебо (N=54) протягом 72 тиж. Побічні реакції, які спостерігалися у дітей, які отримували тенофовір, відповідали тим, що спостерігалися в клінічних дослідженнях тенофовіра у дорослих.

Зменшення МПКТ спостерігалося у дітей, інфікованих вірусом гепатиту B. Z-крітерій МПКТ, у пацієнтів, які отримували тенофовір, був нижчий, ніж такий у пацієнтів, які отримували плацебо. 

Інші особливі групи пацієнтів

Похилий вік. Дослідження тенофовіра серед пацієнтів у віці старше 65 років не проводилося. Пацієнти літнього віку більшою мірою схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування тенофовіром цієї популяції необхідно дотримуватися особливої обережності.

Порушення функції нирок. Оскільки прийом тенофовіра може привести до ураження нирок, рекомендується уважно контролювати функцію нирок у дорослих пацієнтів з порушенням функції нирок, приймаючих тенофовір. Протипоказано застосовувати тенофовір у дітей від 12 до 18 років з порушенням функції нирок. 

Взаємодія

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. На підставі результатів експериментів in vitro і відомого шляху виведення тенофовіра можливість взаємодії, опосередкованого Cyp450, за участю тенофовіра і інших ЛС низька.

Одночасне вживання не рекомендоване 

Тенофовір не слід застосовувати з іншими ЛС, що містять тенофовір. 

Діданозін. Одночасне вживання тенофовіра і діданозіна не рекомендується (див.«Запобіжні засоби» і дані, приведені нижче).

ЛС, які виводяться нирками. Оскільки тенофовір виводиться переважно нирками, одночасне вживання тенофовіра з ЛС, що знижують ниркову функцію або що конкурують за активну канальцевую секрецію шляхом транспортних білків hoat 1, hoat 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір), може підвищувати концентрацію тенофовіра та (або) ЛС, що приймаються одночасно, в сироватці крові . Необхідно уникати поєднання тенофовіра з одночасним або недавнім вживанням нефротоксичних ЛС(наприклад аміноглікозиди, Амфотерицин В, фоськарнет, ганцикловір, пентамідін, ванкоміцин, цидофовір і ІЛ-2) (див.«Запобіжні засоби»).

Враховуючи, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується ретельне спостереження при його одночасному вживанні з тенофовіром.

Інші взаємодії 

Нижче приведені дані про взаємодію між тенофовіром (у вигляді 300 міліграма тенофовіра дізопроксила фумарату 1 раз на добу), інгібіторами протеази і антиретровірусними засобами, інгібіторами протеази, що немає.

Інгібітори протеази

Атазанавір/рітонавір (300/100 міліграм 2 рази на добу). Атазанавір — пониження AUC на 25%, Cmax на 28% і Cmin на 26%. Тенофовір — підвищення AUC на 37%, Cmax на 34% і Cmin на 29%. Корекція дози не потрібна. Збільшена експозиція тенофовіра може підсилювати пов’язані з тенофовіром небажані явища, включаючи патологію нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Лопінавір/рітонавір (400/100 міліграм 2 рази на добу). Немає істотної дії на фармакокинетичні параметри лопінавіру і рітонавіру. Тенофовір — підвищення Aucна 32%, Cmax без змін, підвищення Cmin на 51%. Корекція дози не потрібна. Збільшена експозиція тенофовіру може підсилювати пов’язані з тенофовіром небажані явища, включаючи патологію нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Дарунавір/рітонавір (300/100 міліграм 2 рази на добу). Немає істотної дії на фармакокинетичні параметри дарунавіра і рітонавіра. Тенофовір — підвищення Aucна 22% і Cmin на 37%. Корекція дози не потрібна. Збільшена експозиція тенофовіра може підсилювати пов’язані з тенофовіром небажані явища, включаючи патологію нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

НІЗТ 

Діданозін. Одночасне вживання тенофовіра та діданозіна приводить до 40–60% підвищення системної експозиції діданозіна, що може збільшувати ризик пов’язаних з діданозіном небажаних явищ. Повідомлялося про рідкі, інколи летальні, випадки панкреатиту і лактатацидоза. Одночасне вживання тенофовіра і діданозіна в дозі 400 мг/доб було пов’язане із значним зменшенням кількості кліток Cd4, можливо, у зв’язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) діданозіна. Зменшення дозування діданозіна до 250 міліграма, яке застосовується разом з тенофовіром, було пов’язано з повідомленнями про високу частоту вірусологічного невдалого лікування при декількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-ІНФЕКЦІЇ. Одночасне вживання тенофовіра і діданозіна не рекомендується.

Адефовір. Відсутність змін AUC і Cmax тенофовіра. Тенофовір не слід застосовувати одночасно з адефовіром. 

Ентекавір. Відсутність змін AUC і Cmax тенофовіра. Не було клінічно значущих фармакокінетічних взаємодій при одночасному вживанні тенофовіра з ентекавіром.

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами 

Не спостерігалися клінічно значущі фармакокинетичні взаємодії при одночасному вживанні тенофовіра з емтріцитабіном, ламівудіном, індінавіром, ефавірензом, нелфінавіром, саквінавіром (посиленим рітонавіром), метадоном, рібавіріном, ріфампіцином, такролімусом і гормональним контрацептивом норгестімат/етінілестрадіол.  Тенофовір слід приймати одночасно з їжею, оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіра.

Не спостерігалися клінічно значущі фармакокинетичні взаємодії при одночасному вживанні тенофовіра з емтріцитабіном, ламівудіном, індінавіром, ефавірензом, нелфінавіром, саквінавіром (посиленим рітонавіром), метадоном, рібавіріном, ріфампіцином, такролімусом і гормональним контрацептивом норгестімат/етінілестрадіол.

Передозування 

Симптоми: у разі передозування пацієнт повинен знаходитися під спостереженням відносно ознак токсичності. 

Лікування: при необхідності призначається симптоматична і підтримуюча терапія. Тенофовір може виводитися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіра складає 134 мл/мін. Невідомо, чи можливо вивести тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Спосіб введення

Всередину. 

Запобіжні засоби речовини Тенофовір

Загальні. Перед тим, як почати терапію тенофовіром, слід запропонувати аналіз на антитіла до ВІЛ всім пацієнтам, інфікованим вірусом гепатиту В. 

ВІЛ-1. Не дивлячись на те, що стабільна антиретровірусна терапія, що приводить до стійкої супресії вірусу, в значній мірі знижує ризик передачі вірусу при статевих контактах, проте ризик не може бути виключений повністю.

Хронічний гепатит В. Пациенти мають бути попереджені про те, що здатність тенофовіра запобігати ризику передачі ВГВ іншим особам статевим шляхом або через кров не доведена. Слід дотримуватися відповідних запобіжних засобів. 

Одночасне вживання з іншими ЛС.  Тенофовір не слід застосовувати з іншими ЛС, що містять тенофовір.  Тенофовір не слід застосовувати одночасно з адефовіром.

Не рекомендується одночасне вживання тенофовіра і діданозіна. Одночасне вживання тенофовіра і діданозіна приводить до 40–60% підвищення системної експозиції діданозіна, що може збільшувати ризик пов’язаних з діданозіном небажаних явищ (див. «Взаємодія»). Рідко повідомлялося про панкреатит та лактатацидоз, інколи з летальним результатом. Одночасне вживання тенофовіра і діданозіна в дозі 400 мг/сут було пов’язане із значним зменшенням кількості кліток Cd4, можливо із-за міжклітинної взаємодії, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) діданозіна. Вживання діданозіна в зменшеному дозуванні 250 міліграм разом з терапією тенофовіром було пов’язано з повідомленнями про високу частоту вірусологічної невдачі при декількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-ІНФЕКЦІЇ.

Потрійна терапія з нуклеозідамі/нуклеотідамі.

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічної невдачі і появі резистентності на ранній стадії у пацієнтів з Віл-інфекцією, якщо тенофовір поєднувався з ламівудіном і абакавіром, а також з ламівудіном і діданозіном за схемою введення 1 раз на добу. 

Вплив на функцію нирок і кісткову тканину у дорослих

Вплив на функцію нирок. Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищений рівень креатиніну, гипофосфатемії і проксимальной тубулопатії (включаючи синдром Фанконі) при вживанні тенофовіра в клінічній практиці (див. «Побічні дії»). 

Контроль функції нирок. Рекомендується визначення кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів до початку лікування тенофовіром і спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну і рівень фосфату в сироватці) після 2–4 тиж. лікування, через 3 міс. лікування і далі кожні 3–6 міс. у пацієнтів без чинників ризику порушення функції нирок. Для пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової недостатності слід розглянути необхідність проведення частішого контролю функції нирок.

Ведення пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо рівень фосфату в сироватці крові <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або Cl креатиніну знижений до <50 мл/мін у пацієнта, одержуючого тенофовір, необхідно провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тиж, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калія в крові і концентрації глюкози в сечі. Слід також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіром у пацієнтів із зниженням Cl креатиніну до <50 мл/мін або зниженням рівня фосфату у сироватці крові до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Відміна лікування тенофовіром також має бути розглянута в разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо жодна інша причина не була визначена.

Спільне вживання з іншими препаратами і ризик нефротоксичності. Необхідно уникати поєднання тенофовіра з одночасним або недавнім вживанням нефротоксичних ЛС (наприклад аміноглікозиди, Амфотерицин В, фоськарнет, ганцикловір, пентамідін, ванкоміцин, цидофовір і ІЛ-2). Якщо одночасного вживання тенофовіра і нефротоксичних засобів уникнути неможливо, необхідно щонеділі контролювати функцію нирок.

Були зареєстровані випадки гострої ниркової недостатності після початку терапії високою дозою або декількома НПВС у пацієнтів, отримуючих тенофовір і що мають чинники ризику ниркової дисфункції. Ниркова функція повинна контролюватися належним чином при спільному вживанні тенофовіра і НПВС. Високий ризик ураження нирок був зареєстрований у пацієнтів, одержуючих тенофовір у поєднанні з інгібітором протеази посиленим рітонавіром або кобіцистатом. Цим пацієнтам потрібний ретельний моніторинг функції нирок (див. «Взаємодія»).

У пацієнтів з чинниками ризику порушення функції нирок спільний прийом тенофовіра з посиленим інгібітором протеази має бути ретельно проаналізований. Клінічна оцінка вживання тенофовіра не проводилася у пацієнтів, приймаючих ЛС, які виводяться також нирками, через транспортні білки транспортерів органічних аніонів людини (hoat) 1 і 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір — відомий нефротоксичний засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть відповідати за тубулярную секрецію і частково — виведення тенофовіра і цидофовіра через нирки. Тому фармакокінетика ЛС, які виводяться також нирками, включаючи транспортні білки hoat 1 і 3 або MRP 4, може змінюватися в разі одночасного вживання.

За відсутності крайньої необхідності одночасне вживання ЛС, які виводяться одними і тими ж щляхами через нирки, не рекомендується. Якщо такого вживання уникнути неможливо, слід щонеділі спостерігати за функцією нирок (див. «Взаємодія»).

Порушення функції нирок. Безпека тенофовіра відносно нирок досліджувалася в дуже обмеженій мірі у пацієнтів з порушенням функції нирок (Cl креатиніну <80 мл/мін).

Дорослі пацієнти з Cl креатиніну <50 мл/мін, в т.ч. числі що потребують проведення гемодіалізу. Дані про безпеку і ефективність дії тенофовіра для пацієнтів з порушеною функцією нирок обмежені. З цієї причини тенофовір необхідно застосовувати, лише якщо потенційна користь від лікування перевищує потенційні ризики. Вживання тенофовіра у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/мін) і що потребують проведення гемодіалізу, протипоказано.

Дія на кісткову тканину. У контрольованому 144-тижневому клінічному дослідженні по порівнянню тенофовіра із ставудіном в комбінації з ламівудіном і ефавірензом серед ВІЛ-інфікованіх дорослих пацієнтів, що не отримували раніше антиретровірусне лікування, в обох групах спостерігалося невелике зниження МПКТ в області стегнової кісті і хребта. Зниження МПКТ стегнової кістки було достовірно більш вираженим в цій групі до 96-ої тиж. Проте через 144 тиж. підвищення риски переломів або ознак клінічно значущих патологій кісткової тканини не спостерігалося.

Патологічні зміни кістковій тканині (що зрідка ведуть до переломів) можуть обумовлюватися поразкою проксимальних канальців нирок (див. «Побічні дії»). 

При підозрінні або виявленні патологічних змін кістковій тканині слід звернутися за консультацією до відповідного фахівця.

Вплив на функцію нирок і кісткову тканину у дітей з 12 до 18 років

Віддалені наслідки впливу на кісткову тканину і токсичну дію на нирки у дітей остаточно не встановлені. Крім того, не до кінця встановлена оборотність токсичної дії на нирки. Тому рекомендується використовувати багатобічний підхід для адекватного визначення у кожному окремому випадку співвідношення користь/ризик лікування, ухвалення рішення про відповідне спостереження в ході лікування (включаючи ухвалення рішення про відміну терапії) і розгляди доцільності вживання додаткових ЛС.

Контроль функції нирок. Перед початком лікування необхідно провести оцінку функції нирок (кліренс креатиніну і рівень фосфатів в сироватці крові), а також необхідно здійснювати спостереження в ході лікування, як і для дорослих (див. вище). 

Ведення пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо у будь-якого пацієнта дитячого віку, одержуючого тенофовір, рівень фосфатів в сироватці крові <3 мг/дл (0,96 ммоль/л), необхідно провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тиж, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калія в крові і концентрації глюкози у сечі. При підозрі на порушення з боку нирок або їх виявленні необхідно проконсультуватися з нефрологом з метою розгляду необхідності відміни лікування тенофовіром. Відміна лікування тенофовіром також має бути розглянута в разі прогресуючого зниження функції нирок, коли жодна інша причина не була визначена.

Спільне вживання і ризик нефротоксичності. Необхідно слідувати тим же рекомендаціям, які застосовні для дорослих (див. вищий). 

Порушення функції нирок. Не рекомендується застосовувати тенофовір у дітей з порушенням функції нирок. Не слід починати терапію тенофовіром у дітей з порушенням функції нирок, а також необхідно відмінити лікування у тих пацієнтів дитячого віку, в яких порушення функції нирок розвинулося протягом терапії тенофовіром.

Дія на кісткову тканину. Тенофовір може стати причиною зниження МПКТ. Вплив зміни МПКТ, пов’язаної з тенофовіром, на кісткову тканину у віддаленій перспективі і на ризик переломів в майбутньому в даний час невідомо. 

При виявленні або підозрі на кісткову патологію у дітей необхідно проконсультуватися з ендокринологом танефрологом. 

Захворювання печінки

Дані відносно безпеки і ефективності для пацієнтів після пересадки печінки дуже нечисленні. 

Дані відносно безпеки і ефективності прийому тенофовіра для пацієнтів з хронічним гепатитом В, декомпенсированним цирозом печінки і печінковою недостатністю з мірою >9 за шкалою Чайлд-п’ю, обмежені. Такі пацієнти можуть мати вищий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки і нирок. Внаслідок цього необхідно ретельно контролювати параметри гепатобіліарной системи і нирок в даної категорії пацієнтів.

Загострення гепатиту 

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення хронічного гепатиту В є відносно частими і характеризуються тимчасовим підвищенням рівня AЛТ в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів може підвищуватися рівень AЛТ в сироватці крові (див. «Побічні дії»). У пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки підвищення рівня АЛТ в сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією функції печінки. Пацієнти з цирозом печінки можуть мати підвищений ризик декомпенсації функції печінки після загострення гепатиту, тому за ними необхідне ретельне спостереження під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Повідомлялося про загострення гепатиту у пацієнтів, що припинили лікування гепатиту В. Загострення після відміни терапії зазвичай пов’язані з підвищенням концентрації ДНК вірусу гепатиту В, і більшість з них вирішується без додаткового втручання. Проте повідомлялося про важкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 міс після припинення лікування гепатиту В необхідно регулярно контролювати функціональний стан печінки по клінічних і лабораторних показникам. У разі потреби може бути доцільним відновлення лікування гепатиту В. Для пацієнтів з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після відміни терапії може привести до декомпенсації функції печінки.

У пацієнтів з декомпенсованим цирозом загострення гепатиту протікає особливо серйозно, інколи з летальним результатом. 

Супутня інфекція вірусами гепатиту С або D. Дані відносно ефективності тенофовіра у пацієнтів з супутньою інфекцією вірусу гепатиту С або D відсутні.

Супутня інфекція ВІЧ-1 і ВГВ. У зв’язку з ризиком розвитку резистентності ВІЛ у пацієнтів з супутньою інфекцією ВІЛ і ВГВ тенофовір необхідно застосовувати лише як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, в яких раніше була відмічена патологія печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту відхилень показників функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, за ними необхідно спостерігати відповідно до стандартної практики. При погіршенні захворювання печінки у таких пацієнтів слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміні лікування. Проте необхідно відзначити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною позитивної противірусної відповіді відносно ВГВ на терапію тенофовіром.

Лактатацидоз 

При вживанні аналогів нуклеозідов повідомлялося про лактатацидозе, що зазвичай супроводиться жировою дистрофією печінки. Доклінічні і клінічні дані вказують на те, що ризик виникнення лактатацидоза, як ефекту впливу ЛС з класу аналогів нуклеозідов для тенофовіра, є низьким. Але оскільки тенофовір структурно близький до аналогів нуклеозідов, цей ризик не може бути виключений.

Ранні ознаки (симптоматична гиперлактатемія) включають легкі симптоми з боку системи травлення (нудота, блювота і біль в животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, симптоми з боку дихальної системи (часте і (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактатацидоз має високу летальність і може супроводжуватися панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю. Зазвичай лактатацидоз спостерігається після декількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозідов має бути припинене за наявності симптоматичної гиперлактатемії і метаболічеського/молочнокислого ацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз.  Необхідно дотримуватися обережності при призначенні аналогів нуклеозідов будь-якому пацієнтові (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими чинниками риски захворювання печінки і жирової дистрофії печінки (включаючи певні ЛС і алкоголь).

Лікування інтерферон-альфа і рібавіріном пацієнтів, що мають супутню інфекцію, викликану вірусом гепатиту С, може представляти особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне ретельне спостереження.

Ліподистрофія 

У пацієнтів з Віл-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирової тканини в організмі (ліподистрофія). Віддалені наслідки цих явищ на сьогоднішній день невідомі. Дані про механізм розвитку неповні. Існує гіпотеза про зв’язок розвитку вісцелярного ліпоматозу з прийомом інгібіторів протеази та розвитку ліпоатрофії з прийомом НІЗТ.

Підвищений ризик ліподистрофії обумовлений індивідуальними чинниками, такими як літній вік пацієнтів, і чинниками, зв’язаними із застосуванням ЛС, такими як тривалість антиретровірусної терапії і викликані цим порушення метаболізму. Клінічне обстеження повинне включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини в організмі. Слід звертати увагу на показники ліпідів сироватки крові натщесерце і рівень глюкози в крові. Дісліпідемію слід коректувати відповідно до клінічних рекомендацій.

Тенофовір структурно відноситься до аналогів нуклеозідов, тому не можна виключати ризик розвитку ліподистрофії. Проте дані 144-тижневого дослідження, отримані у ВІЛ-інфікованіх пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії в разі прийому тенофовіра менший, ніж при прийомі ставудіна, коли вони використовуються в комбінації з ламівудіном і ефавірензом.

Мітохондріальні порушення

 In vitro і in vivo було показане, що нуклеозідниє і нуклеотідниє аналоги приводять до поразки мітохондрій різної міри. Поступали повідомлення про розвиток мітохондріальних порушень у ВІЧ-негатівніх новонароджених, таких, що піддалися внутріутробній і постнатальній дії аналогів нуклеозідов. Основними небажаними явищами, про які повідомлялося, були гематологічні (анемія, нейтропенія) і метаболічні (гиперлактатемія, гиперліпаземія) порушення. Ці явища часто носять короткочасний характер.

Поступали повідомлення про деякі неврологічні порушення, які починалися пізніше (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). На сьогоднішній день невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Всі діти, що піддалися внутріутробній дії нуклеозідних або нуклеотідних аналогів, навіть ВІЛ-негатівні новонароджені, в разі прояву відповідних ознак або симптомів повинні знаходитися під уважним клінико-лабораторнім спостереженням і пройті ретельне обстереження на предмет можливої наявності мітохондріальних змін. 

Наявні дані не впливають на поточні національні рекомендації, згідно з якими ВІЛ-позитивними вагітними жінками необхідне проведення антиретровірусної терапії з метою профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром відновлення імунітету 

На початку антиретровірусної терапії у ВІЧ-інфікованіх пацієнтів з важким імунодефіцитом може виникнути запальна реакція на збудників безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій, сприяюча розвитку важких клінічних станів або посиленню вираженості симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших тижнів після початку лікування.

Прикладами можуть служити ЦМВ-ретініт, генералізовані та осередкові мікобактеріальниє інфекції і пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмонія. Слід відстежувати будь-які симптоми запалення і у разі потреби своєчасно призначити лікування. 

Також повідомлялося про аутоіммунні захворювання (таких як хвороба Грейвса), що супроводжували реактівацию імунітету, проте дані про час початку таких явищ сильно різняться, і ці випадки могли мати місце опісля декілька місяців після початку лікування.

Остеонекроз 

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи використання ГКС, вживання алкоголю, наявність важкої імуносупресії, вищий ІМТ), випадки остеонекрозу реєструвалися особливо часто у пацієнтів з прогресуючою Віл-інфекцією і при тривалому прийомі комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтам слід рекомендувати звертатися за консультацією до лікаря при появі ломоти або болю в суглобах, скутості в суглобах або скруті в русі.

Похилий вік

Тенофовір не вивчався у пацієнтів старше 65 років. Пацієнти старшого віку мають велику вірогідність погіршення функції нирок, тому необхідно дотримуватися обережності при лікуванні тенофовіром пацієнтів похилоговіку. 

Вплив на здатність управляти автомобілем і роботу з механізмами

Дослідження відносно впливу тенофовіра на здатність управляти автотранспортом і використовувати механізми не проводилися. Пацієнтів слід інформувати про наявність повідомлень про запаморочення при лікуванні тенофовіром. При появі запаморочення слід утриматися від виконання вказаних видів діяльності.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *