ГепцинатЛП (Hepcinat-LP) инструкция

Hepcinat-LP

Гепцинат- ЛП (Hepcinat-LP)

Гепцинат- ЛП інструкція по вживанню лікарського засобу 

Ледіпасвір та софосбувір у пігулках 

  1. Опис препарату

ГЕПЦИНАТ-ЛП (HEPCINAT-LP) — комбінований препарат зі встановленою дозою у пігулках, що містить ледіпасвір — інгібітор (блокатор) Ns5a вірусу гепатиту C та софосбувір, — нуклеотидний аналог, інгібітор полімерази Ns5b вірусу гепатиту С. 

Кожна пігулка містить 90 мг ледіпасвіра і 400 міліграмів софосбувіру.

Допоміжні речовини: колоїдний діоксид кремнію, коповідон, кроськамеллоза натрію, моногідрат лактози, стеарат магнію, і мікроскопічні частки целюлози. Пігулки випускаються у твердій формі, покриті оболонкою, містять наступні неактивні речовини: оксид заліза (жовтий), поліетиленгліколь, полівінілалкоголь, тальк, діоксид титану.

Ледіпасвір

Молекулярна формула: C49h54f2n8o6.

Молекулярна вага: 889.00. 

  1. Дія препарату

Гепцинат ЛП (Hepcinat LP) — комбінований препарат

зі встановленою дозою ледіпасвіру та софосбувіру, противірусний засіб прямої дії проти вірусу гепатиту С. 

  • Фармакодинаміка

Кардіоелектрофізіология

Ледіпасвір в дозуванні 120 мг/ 2 рази в день (у 2,67 разів більше максимальної дози, що рекомендується)) та  софосбувір 400 міліграмів (максимально рекомендована доза) та 1200 міліграмів (у три рази більше максимальної дози, що рекомендується) не викликає подовження інтервалу Qtс згідно з проведеними клінічними випробуваннями.

  • Фармакокінетика

Всмоктування (резорбція) 

Дослідження фармакокинетичних властивостей ледіпасвіру, софосбувіру і основного циркулюючого метаболіта Gs-331007 проводилося на групі дорослих здорових добровольців та на групі добровольців з хронічним гепатитом С. При пероральному прийомі, найбільша середня концентрація ледіпасвіра досягалася протягом 4-4,5 годин після прийому препарату. Софосбувір швидко абсорбувався, максимальна серединна концентрація в плазмі крові спостерігалася через -0,8 — 1 годину після прийому. Середня концентрація Gs-331007 в плазмі досягалася протягом 3,5-4 годин після прийому препарату.

Взаємодія з їжею 

Прийом натщесерце однократної дози ледіпасвіру та софосбувіру з помірно калорійною (-600 ккалорій, 25% — 30% жиру) або висококалорійною (-1000 ккалорій, 50% жиру) їжею підвищував Auc^ софосбувіра у 2 рази, але не робив істотного впливу на значення C^ софосбувіра. Доза Gs-331007 та ледіпасвіра залишалася незмінною у присутності їжі будь-якого вигляду. Міра відгуку на етапі 3 випробування була однаковою у пацієнтів інфікованих вірусом гепатиту С, що приймали препарат з їжею та без їжі. Hepcinat LP можуть прийматися незалежно від їди. 

Ледіпасвір >99.8% зв’язується з білком плазми крові. Після однократного прийому 90 міліграмів 14С-ледіспавіра здоровим добровольцем, відношення значень 14С-радіоактівності крові та плазми складало 0,51 до 0,66. 

Софосбувір зв’язується з білком плазми крові приблизно на 61-65%, скріплення відбувається незалежно від концентрації препарату при значенні від 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 з білками плазми людини було мінімальним. Після однократного прийому 400 міліграмІв 14С-софосбувіра у здорових добровольців, відношення значень 14С-радіоактівності плазми і крові складало приблизно 0,7.

Метаболізм 

In vitro, помітного метаболізму ледіпасвіра по Cyp1a2, CY- P2c8, Cyp2c9, Cyp2c19, Cyp2d6 та Cyp3a4 у людини не спостерігалося. Доказів уповільнення окислювального метаболізму не виявлено. 

Пацієнти дитячого віку 

Вивчення фармакокінетики ледіпасвіру або софосбувіру у пацієнтів дитячого віку не проводилося.

Пацієнти літнього віку 

Аналіз популяції фармакокінетики у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С, продемонстрував, що в досліджуваній віковій групі (від 18 до 80 років), вік не надавав клінічно значущого ефекту на ледіпасвір, софосбувір і Gs-331007. 

Пацієнти з порушенням функцій печінки 

На підставі аналізу популяції фармакокінетики у пацієнтів, інфікованих гепатитом С, виявлено, що цироз печінки не надавав клінічно значущого ефекту на ефект ледіпасвіру, софосбувіру та Gs-331007.

  1. Мікробіологія

  • Механізм дії

Ледіпасвір є інгібітором білка Ns5a вірусу гепатиту С, необхідного для реплікації вірусу. Вибір резистентності в клітинній культурі і дослідження перехресної резистентності демонструє спрямованість дії ледіпасвіру на Ns5a.

Софосбувір є інгібітором залежної для РНК полімерази вірусу гепатиту С Ns5b, необхідною для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотідний препарат, який створює у процесі внутріклітинного метаболізму фармакологічно активний тріфосфат (Gs-461203), аналог уридину, який вбудовується в РНК вірусу гепатиту С за допомогою полімерази Ns5b та діє як термінатор ланцюга. У біохімічному аналізі Gs-461203 інгібірував активність полімерази рекомбінантного білка Ns5b вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a і 4a із значеннями Ic50 в діапазоні від 0,7 до 2,6 пм. Gs-461203 не є інгібітором ДНК- і РНК-полімераз людини і мітохондріальної РНК-полімерази.

  • Противірусна активність

В аналізі репліконів вірусу гепатиту С значення ЄС ледіпасвіру проти повнорозмірних репліконов генотипів 1а і 1b складали 0,031 нм і 0,004 нм, відповідно. Середнє значення Ec50 ледіпасвіру проти химерних репліконів, що кодують послідовності Ns5b у клінічних ізолятів, складало 0,018 нмоль для генотипу 1a (у діапазоні від 0,009 до 0,085 нмоль: N=30) і 0,006 нмоль для генотипу 1b (у діапазоні від 0,004 до 0,007 нмоль; N=3).

Ледіпасвір має меншу противірусну активність порівняно з генотипом 1 відносно генотипів 4a, 5a і 6a з концентрацією в 0,39 мкм, 0,15 мкм і 1,1 мкм відповідно. Ледіпасвір мав менш виражений противірусний ефект  у відношенні до генотипів 2a, 2b, 3a і 6e, причому значення Ec50 складало 21-249 нм, 16-530 нм, 168 нм і 264 нм.

Згідно з аналізом репліконів вірусу гепатиту C, концентрація софосбувіра, що викликає придушення вірусної реплікації клінічних і лабораторних штамів проти повнорозмірних репліконів від генотипу 1a та 1b, 3a і 4a та химерних репліконів 1 b, що кодують  Ns5b генотипів 2b, 5a або 6a варіювалася в діапазоні від 0,014 до 0,11 мкм. Середнє значення Ec50 проти химерних репліконів, що кодують послідовності Ns5b в клінічних ізолятів, складало 0,062 мкм для генотипу 1a (діапазон 0,029-0,128 мкм; N=67), 0,102 мкм для генотипу 1b (діапазон 0,045 – 170 мкм; N=106).

У аналізах на вірусну інфекцію значення Ec50 софосбувіру проти генотипів 1a і 2a складали 0,03 і 0,02 мкм відповідно. Присутність 40% сироваток людини не надала впливи на дію софосбувіра проти гепатиту C. Оцінка вживання софосбувіра в комбінації з інтерфероном альфа або рібавіріном не продемонстрували антагоністичного ефекту відносно зниження РНК вірусу гепатиту C в клітках реплікона.

  • Резистентність в клітинній культурі

Реплікони вірусу гепатиту C із зниженою сприйнятливістю до ледіпасвіру були селектовані  у клітинній культурі для генотипів 1a і 1b. Знижена сприйнятливість до ледіпасвіру спостерігалася при первинній заміні Ns5a амінокислотами Y93h в генотипів 1a і 1b. Крім того, Q30e-замена утворилася в репліконах генотипу 1a. Направлений мутагенез Y93h в обох генотипах 1a і 1b, також як і Q30e-замена в генотипі 1a, показав високий рівень зниженої сприйнятливості до ледіпасвіру (кратність виміру концентрації, що викликає 50% придушення вірусної реплікації клінічних і лабораторних штамів вище, ніж 1000-кратне).

Реплікони вірусу гепатиту C із зниженою сприйнятливістю до софосбувіру були селектовані  у клітинній культурі для багатьох генотипів, включаючи 1 b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a і 6a. Знижена сприйнятливість до софосбувіру була пов’язана з первинною заміною S282t вns5b у репліконах усіх досліджуваних генотипів. Направлений мутагенез S282t в репліконах 8 генотипів призводив до зниження до софосбувіру в 2-18 разів.

  • Перехресна резистентність

Ледіпасвір був повністю активний відносно викликаною резистентністю до софосбувіру заміною S282t в Ns5b, а всі обумовлені дією ледіпасвіра заміни в Ns5a були повною мірою сприйнятливі до софосбувіру. Обидва компоненти були повністю активні відносно замін, викликаних резистентністю до інших класів противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, таким як ненуклеозідні інгібітори Ns5b і інгібітори протеази Ns3. Заміни Ns5a, що забезпечують резистентність до ледіпасвіру, можуть зменшити противірусний ефект інших інгібіторів Ns5a. Ефективність у пацієнтів, що раніше не демонстрували відгуку на лікування іншими лікарськими засобами, що включають інгібітор Ns5a, не встановлена.

  1. Показання до застосування

Гепцинат ЛП показаний для лікування хронічного гепатиту З (ХГС) у дорослих пацієнтів з генотипом 1. 

  1. Спосіб вживання і дози
  • Доза, що рекомендується(дорослі)

Доза HEPCINATLP, що рекомендується, – перорально 1 пігулка 1 раз на день незалежно від їжи. 

Тривалість курсу лікування

На ступінь ризику рецидиву впливають вихідні чинники вірусу і господаря, а також відмінності в тривалості лікування певних підгруп. 

У Таблиці 1 нижче представлені рекомендації по тривалості прийому Hepcinat LP що приймали і не приймали препарат, страждаючими і не страждаючими цирозом пацієнтами 

Табл.1 Рекомендована тривалість прийому препарату ГЕПЦИНАТ-ЛП пацієнтам з ХГС генотип 1

тривалості прийому Hepcinat LP

* Гепцинат ЛП (HEPCINATLP) може застосовуватися протягом 8 тижнів у первинних пацієнтів без цирозу з віремією (вірусним навантаженням) менш ніж 6 млн.ед/мл.

** У раніше лікованих пацієнтів з неефективним лікуванням пегінтерфероном альфа та рібавіріном або інгібітором протеази вірусу гепатиту C у поєднанні з пегінтерфероном альфа і рібавіріном. 

Пацієнти з гострою нирковою недостатністю та термінальною стадією ниркової недостатності

Рекомендації по дозуванню для пацієнтів,що страждають важкими порушеннями функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [egfr] <30 мл/хв/1,73м2) або в термінальній стадії ниркової недостатності (ESRD) відсутні у зв’язку з підвищеною концентрацією (до 20 разів) основного метаболіта софосбувіру.

  1. Лікарські форми і концентрація

Hepcinat LP випускається в пігулках жовтого кольору овальної форми, що покриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «SL» з одного боку і плоскою гранню з іншого. Кожна пігулка містить 90 міліграмів ледіпасвіру і 400 міліграм софосбувіру.

  1. Протипоказання

Дослідження не проводилися. 

  1. Запобіжні засоби
  • Важка форма брадикардії з клінічними проявами спільно з прийомом аміодарона.

Після проведених досліджень виникали випадки симптоматичної брадикардії, а також випадки зупинки сердечної діяльності з летальним результатом і випадки, що вимагають втручання електрокардіостимуляторів, якщо аміодарон приймався спільно з ледіпасвіром та софосбувіром. Брадикардія виявлялася в діапазоні 1-24 години, але спостерігалися випадки виникнення брадикардії за два тижні після проведення лікування від вірусного гепатиту C. Пацієнти, що приймають бета блокатори, або препарати, що стимулюють  сердечну діяльність і із захворюваннями печінки у важкій стадії, можуть знаходитися в зоні підвищеного ризику відносно брадикардії в разі прийому препарату аміодарона. В більшості випадків брадикардія припинялася при припиненні ВГС терапії. Механізм дії до кінця не вивчений.

Не рекомендований спільний прийом препаратів аміодарону та Hepcinat LP. В разі неможливості заміни аміодарону, доцільно наступне лікування за умови комбінування препаратів: 

  • консультація пацієнтів про можливий ризик появи серйозної симптоматичної брадикардії;
  • рекомендується кардіомоніторне спостереження пацієнтів в стаціонарі в перші 48 годин спільного прийому препаратів, після амбулаторний або самостійний моніторинг частоти сердечних скорочень, який повинен проводитися щодня мінімум протягом 2 тижнів з початку лікування.

Пацієнтам, що приймають препарат, яким необхідно почати лікування аміодароном (якщо немає аналога), необхідно слідувати тим же рекомендаціям по кардіомоніторінгу,  які позначені  вище. 

У зв’язку з тривалим періодом напіврозпаду препарату аміодарону, пацієнтам, що припинили прийом лікарського засобу (аміодарон) і що почали прийом Hepcinat LP необхідно слідувати тим же рекомендаціям по кардіомоніторінгу, що позначені вище.

Пацієнтам з ознаками або симптомами брадикардії слід негайно звернутися за медичною допомогою. Симптоми можуть включати переднепритомний або непритомний стан, запаморочення або дезорієнтацію в просторі, загальне нездужання, слабкість, надмірну перевтому, задишку, болі в грудях, дезорієнтацію в часі і просторі або проблеми з пам’яттю.

  • Ризик виникнення зниження терапевтичної ефективності препарату у зв’язку з Р-глікопротеїн стимуляторами

Спільний прийом Hepcinat LP і Р-глікопротеїну стимуляторів (наприклад, ріфампіцин, звіробій) можуть значно знизити концентрацію препаратів ледіпасвіру чи софосбувіру в плазмі крові та стати причиною зниження терапевтичної ефективності препарату. 

Таким чином, вживання Гепцинату ЛП з Р-глікопротеїн стимуляторами (наприклад, ріфампіцин, звіробій) не рекомендовано.

  • Не рекомендований прийом засобу з родинними препаратами

Не рекомендується приймати Hepcinat LP з іншими препаратами, що містять софосбувір. 

  • Побічна дія
  • Досвід клінічних досліджень

Найпоширенішою побічною дією можна вважати загальну втому і головний біль (>10%) в тих, що приймали препарат впродовж 8, 12 або 24 тижнів.

У табл.2 перераховані побічні дії (небажані реакції вважаються причинно-наслідковими згідно з дослідженнями, на всіх стадіях), які налічують  >5% у тих, що отримували лікування препаратами ледіпасвіру і софосбувіру протягом 8, 12, 24 тижнів, згідно з клінічними випробуваннями. У таблиці 2 представлена основна частина побічних реакцій першої стадії захворювання. У таблиці представлені прямі зіставлення для спрощення розуміння; не слід застосовувати метод прямого зіставлення в цілому, в зв’язку з використанням різних методів при дослідженнях.

Табл.2 Побічні реакції (всі стадії) в тих, що отримували лікування препаратом ГЕПЦИНАТ-ЛП протягом 8, 12, 24 тижнів.

лікування препаратом ГЕПЦИНАТ-ЛП

Медичні відхилення лабораторних показників від норми 

Підвищення рівня білірубіну: 

Підвищення вмісту білірубіну більш ніж в 1,5 рази відносно верхньох межі норми спостерігалося в 3%, <1% і 2% пацієнтів, що отримували Ледіпасвір + Софосбувір протягом 8,12 і 24 тижнів. 

Підвищення рівня ліпази: 

Транзиторне, безсимптомне збільшення вмісту  ліпази більш ніж в 3 рази відносно верхньої межі норми спостерігалися менш ніж в <1%, 2% і 3% пацієнтів, отримуючих Ледіпасвір + Софосбувір в протягом 8,12 і 24 тижнів. 

Креатінкиназа

Оцінка креатінкинази на етапі 3 випробувань не проводилася. Ізольоване, безсимптомне підвищення вмісту креатінкинази (ступень 3 або 4) раніше наголошувалися у пацієнтів, що оьртимували софосбувір в комбінації з рібавіріном або пегінтерфероном/рібавіріном в інших клінічних випробуваннях. 

  • Досвід постреєстраційного вживання

В період постреєстраційного вживання були виявлені наступні побічні реакції. Оскільки звіти про реакції в постреєстраційний період надавалися добровільно на підставі даних про групу невизначеного розміру, не завжди представляється можливим достовірно оцінити їх частоту, або встановити причинно-наслідкові зв’язки відносно дії лікарського препарату. 

Порушення з боку серця. У пацієнтів, які приймали  аміодарон, на початку лікування Ледіпасвіром + Софосбувіром відзначалася важка симптоматична брадикардія.

  1. Лікарські взаємодії
Вірогідність лікарської взаємодії

Оскільки Hepcinat LP містить ледіпасвір і софосбувір, будь-які взаємодії з цими препаратами, що описані вище, можуть мати місце при вживанні препарату.

Після перорального вживання, софосбувір швидко всмоктується і обуславліваєт тривале печінкове екстрагування. У клінічних фармакологічних дослідженнях, і софосбувір, і неактивний метаболіт Gs-331007 піддалися випробуванням з метою фармакокинетічеського аналізу. Ледіпасвір, будучи інгібітором транспортера ліків Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози, може викликати підвищену всмоктуваність спільного комплексу препаратів цих транспортерів в кішкивник.

Компоненти препарату створюють живільне середовище для транспортерів лікарських засобів Р-глікопротеїну і білку резистентності раку молочної залози, тоді як Gs-331007 не створює її. Стимулятори Р-глікопротеїну (наприклад, ріфампін або звіробій) можуть понизити концентрацію ледіпасвіру і софосбувіру в плазмі, що приведе до зниження ефективності лікування, таким чином, не рекомендується взаємодія Р-глікопротеїну і Hepcinat LP.

  • Потенційно значущими лікарські взаємодії

В таблиці 3 представлені встановлені або клінічно підтверджені взаємодії препаратів.

Табл.3 Потенційно значущі лікарські взаємодії: зміна дози або схеми прийому може бути рекомендовано на підставі досліджень лікарських взаємодій або прогнозованої взаємодії

взаємодія Р-глікопротеїну і Hepcinat LP

  • Комбінований прийом препаратів без значимих клінічних проявів

Грунтуючись на наданих дослідженнях лікарських препаратів ледіпасвіру і софосбувіру, або їх спільному прийомі, не було виявлено жодних значущих клінічних проявів при комбінованому або окремому прийомі цих препаратів з абакавіром, атазанавіром/рітонавіром, циклоспоріном, дарунавіром/рітонавіром, ефавіренземтріцитабіном, ламівудіном, метадоном, оральними контрацептивами, правастатіном, рафтегравіром ніпівіріном, такролімусом, тенофовірдізопроксилфуьаратом або Верапамілом. 

див.табл3 про спільний прийом Гепцинату-ЛП з деякими ВГС антиретровірусними лікарськими препаратами.

  • Особливості прийому препарату в окремих груп пацієнтів
  • Безпека вживання препарату при вагітності

Достатніх та строго контрольованих досліджень вживання Ледіпасвіру + Софосбувіру у вагітних не проводилися. 

  • Дані, отримані в ході дослідження на тваринах

Ледіпасвір:

При максимальних досліджуваних дозах у щурів та кроликів не спостерігалося дії на розвиток плоду. У щурів і кроликів при прийомі ледіпасвіра значення площі під фармакокинетічеськой кривою (AUC) збільшувалося приблизно в 4 і 2 рази, порівняно із значенням, що рекомендується  людині в клінічній дозі.

Софосбувір

При максимальних досліджуваних дозах у щурів та кроликів не спостерігалося дії на розвиток плоду. У щурів та кроликів значення AUC під впливом основного циркулюючого метаболіта Gs-331007 збільшувалося в 3-6 разів в період вагітності від 3 до 6 разів і від 7 до 17 разів порівняно із значенням клінічної дозі, що рекомендувалася людині.

Лактація

На цей час немає даних про присутність ледіпасвіру + софосбувіру або їх метаболітов в грудному молоці людини. При дослідженні, проведеному на щурах, які годували, ледіпасвір був виявлений в плазмі дитинчат, що споживали грудне молоко, у зв’язку з наявністю ледіпасвіру в молоці. Ледіпасвір не має вираженої дії на щенят. Основний циркулюючий метаболіт софосбувіру (GS- 331007) був основним компонентом, виявленим в молоці щурів в період вигодовування, при цьому дія відносно щенят в період вигодовування була відсутня. Користь грудного вигодовування для розвитку і здоров’я необхідно розглядати поряд з об’ємом потреби в лікуванні матері Hepcinat LP і можливими побічними ефектами для немовляти з-за присутності лікарського препарату в материнському молоці.

Вживання у дітей

Дослідження про безпеку чи ефективність препарату не проводилися у дітей та підлітків до 18 років. 

Порушення функції нирок

Корекція дози у пацієнтів з легкою, або помірною нирковою недостатністю не потрібна. Ефективність і безпека у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (egfr<30 мл/хв/1,73м2) або з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає гемодіалізу, не доведена. Рекомендації по дозуванню для пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності відсутні. 

Порушення функцій печінки

Корекція дози у пацієнтів з легкою, помірною або важкою печінковою недостатністю (класу A, B або С за шкалою Чайлд-п’ю) не потрібна.  Безпека і ефективність препарату у пацієнтів з декомпенсированним цирозом не вивчалася.

  1. Передозування

Не існує спеціального антидоту при передозуванні. В разі передозування, слід переконатися у відсутності ознак інтоксикації. Лікування при передозуванні Hepcinat LP полягає в проведенні підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників стану організму, а також спостереження за клінічним станом пацієнта.

  1. Форми випуску і умови зберігання

Гепцинат ЛП випускається у пігулках жовтого кольору, овальної форми, що покриті  твердою оболонкою. У кожному флаконі міститься 28 пігулок, силікатний гель, як влагопоглинаючий засіб таущільнювач з поліестера, під  захищеною від дітей кришкою. 

Зберігати при температурі нижче 30°c.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *