Daclacure и Natdac инструкция

Daclacure и Natdac

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА  ГРУПА ПРЕПАРАТУ ДАКЛАКУР   

Даклатасвір інструкція 

Даклатасвір – це інгібітор вірусного (вірусу гепатиту С) білку Ns5a, який використовується при реплікації вірусу гепатиту С усередині кліток печінки (гепатоцитів) та, таким чином, перешкоджає поширенню вірусу із заражених гепатоцитів у кров. Завдяки такій дії, маємо можливість запобігти поширенню вірусу в організмі.

ФАРМАКОДИНАМІКА: Даклатасвір є високоспецифічним засобом прямої дії проти вірусу гепатиту С(ВГС) і не володіє вираженою активністю проти інших РНК і ДНК вмістних вірусів,  включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Даклатасвір є інгібітором неструктурного білку 5a(Ns5a), багатофункціонального протеїну, необхідного для реплікації ВГС, і таким чином пригнічує два етапи життєвого циклу вірусу — реплікацію вірусної РНК і збірку віріонів.

СКЛАД ПРЕПАРАТУ Daclacure: випускається у вигляді пігулок, що містять 60 міліграмів діючої речовини. Діючою речовиною є Даклатасвір.

ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ ДАКЛОЛІВА 

Фармакодинаміка: Даклатасвір є високоспецифічним засобом прямої дії проти вірусу гепатиту С(ВГС) та не володіє вираженою активністю проти інших РНК і ДНК вмістних вірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Даклатасвір є інгібітором неструктурного білку  5a(Ns5a), багатофункціонального протеїну, необхідного для реплікації ВГС, і таким чином пригнічує два етапи життєвого циклу вірусу — реплікацію вірусної РНК і збірку віріонів. На підставі даних, отриманих in vitro, і даних комп’ютерного моделювання показано, що даклатасвір взаємодіє з N-кінцем в межах домена 1 білка, який може викликати структурні спотворення, перешкоджаючі реалізації функцій білку Ns5a. Встановлено, що препарат є потужним пангенотіпічним інгібітором комплексу реплікації вірусу гепатиту С генотипів 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а та 6а із значеннями ефективної концентрації (50 % зниження, ЕС50) від пікомолярних до низьких наномолярних.

При клітинних кількісних аналізах репліконів значення ЕС50даклатасвіра варіюють від 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a і 6a і від 0,034 до 19 нМ при генотипі 2а. Крім того, даклатасвір інгібірує вірус гепатиту С генотипу 2а (Jfh-1) при значенні ЕС50, рівному 0,020 нМ. При генотипі  1а у інфікованих пацієнтів, що не отримували раніше лікування, однократна доза даклатасвіра 60 міліграмів призводить до середнього зниження вірусного навантаження, виміряного через 24 години, на 3,2 log10 МЕ/МЛ. Дослідження на культурі клітин також показали посилення противірусної дії препарату при спільному вживанні з інтерфероном альфа і інгібіторами протеази Ns3, ненуклеозідними інгібіторами ВГС Ns5b, нуклеозідними аналогами Ns5b. Зі всіма перерахованими групами препаратів не було помічено антагонізму противірусного ефекту.

Резистентність в культурі кліток: Заміни амінокислот, що викликають резистентність до даклатасвіру у генотипів ВГС 1 -6, були виділені в клітинній системі реплікона і спостерігалися в N-термінальної області 100 амінокислотного залишку Ns5a. L31v і Y93h часто спостерігалися в генотипі 1b, а заміни М28Т, L31v/m, Q30e/h/r і Y93c/h/n часто спостерігалися в генотипі 1a. Дуже рідкі заміни амінокислот в цілому викликають низький рівень резистентності (ЕС50 < 1 нМ для L31v, Y93h) для генотипу  1b та вищих рівнів резистентності для генотипу 1а (до 350 нМ для Y93n). Принципи виникнення резистентності в клінічній практиці були схожими з принципами виникнення резистентності, спостережуваними in vitro.

Резистентність у кліничних дослідженнях: Ефект вихідного поліморфізму ВГС у відповідь на терапію в ході проведеного дослідження зв’язку між природно виникаючими вихідними замінами Ns5a (поліморфізм) і результатом лікування було встановлено, що вплив Ns5a поліморфізму залежить від схеми терапії.

Терапія комбінацією препаратів Даклатасвір+Асунапревір 

В клінічних дослідженнях II-III фази ефективність комбінації Даклатасвір+Асунапревір була знижена у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1b з вихідними замінами Ns5a L31і/ілі Y93h. 40 % (48/119) пацієнтів із замінами №5А L31 і Y93h досягали стійкої вірусологічної відповіді (УВО12) в порівнянні з 93 % (686/742) пацієнтів без даних видів поліморфізму. Вихідна поширеність замін Ns5А L31 і Y93h складала 14 %; 4 % — для L31 окремо, 10 % — для Y93h окремо і 0,5 % — L31 + Y93h. З 127 випадків вірусологічної неефективності при вихідній заміні Ns5a в 16 % була лише L31,у 38 % — лише Y93h і в 2 % — L31 + Y93h.

Терапія комбінацією препаратів Даклатасвір+Асунапревір+Пегинтерферон альфа+Рібавірін

 З 373 пацієнтів, яким проводилося секвенування, в дослідженні даної комбінації у 42 пацієнтів були вихідні заміни, пов’язані з резистентністю до даклатасвіру. З даних 42 пацієнтів 38 досягли УВО12, у 1 пацієнта була невірусологічна неефективність і у 3 пацієнтів спостерігалася вірусологічна неефективність (у 1 пацієнта з генотипом 1а були заміни Ns5a-l31m і в 1 — Ns5a-y93f на вихідному рівні; у 1 пацієнта з генотипом 1b була заміна Ns5a- L31m на вихідному рівні).

Фармакокінетика: Фармакокинетичні властивості даклатасвіра оцінювалися у дорослих здорових добровольців та пацієнтів з хронічною інфекцією вірусом гепатиту С. Після багаторазового перорального прийому даклатасвіру в дозуванні 60 міліграмів один раз на добу в комбінації з пегинтерфероном альфа та рібавіріном середнє значення (коефіциент мінливості %) максимальної концентрації (Cmax) даклатасвіру складало 1534 (58) нг/мл, площі під кривою «концентрація-час» (Auc0-24ч) складав 14122(70) нг*год/мл і мінімальній концентрації (Cmin) складало 232 (83) нг/мл.

Всмоктування: Абсорбція швидка. Максимальна концентрація даклатасвіру спостерігається через 1 -2 години після вживання. AUC, Cmax і Cmin в крові є дозозалежнимиі, стабільний рівень даклатасвіру в плазмі крові спостерігається на 4 день вживання препарату при прийомі всередину 1 раз на добу. Дослідження не виявили відмінностей у фармакокінетиці препарату у хворих гепатитом С і здорових добровольців. Дослідження in vitro, проведені з людськими клітинами Сасо-2, показали, що даклатасвір є субстратом для Р-глікопротеїну (P- gp). Абсолютна біодоступність препарату складає 67%. У дослідженнях на здорових добровольцях було встановлено, що однократний прийом даклатасвіру 60 міліграм через 30 хв після їжи з високим вмістом жиру (близько 1000 Ккал з вмістом жирів близько 50 %) знижує Сmax препарату в крові на 28% і AUC на 23% . Прийом препарату після легкої їжи (275 Ккал з вмістом жирів близько 15%) не змінював концентрацію препарату у крові.

Розподіл: Об’єм розподілу даклатасвіру (Vss) після одноразового внутрішньовенного введення 100 мкг препарату складає 47 л. Зв’язок з білками плазми не залежить від дози (діапазон, що вивчається, від 1 міліграма до 100 міліграма) і складає 99%. 

Метаболізм: У дослідженнях in vitro встановлене, що даклатасвір є субстратом ізофермента Cyp3a, при цьому Cyp3a4 є основною ізоформою CYP, відповідальною за метаболізм препарату. Метаболіти із вмістом більше 5% від концентрації вихідної речовини відсутні.

Виведення: Після перорального прийому здоровими добровольцями одноразових доз даклатасвіру, що помічений радіоактивним вуглецем С14 (*14c+- даклатасвір), 88% всій радіоактивності виводилося з калом (53% в незміненому вигляді), 6,6% виділялося з сечею (переважно в незміненому вигляді). Після багаторазового прийому даклатасвіру ВГС-інфікованими пацієнтами, період напіввиведення даклатасвіру варіював від 12 до 15 годин. У пацієнтів, які приймали даклатасвір в пігулках 60 міліграмів з подальшим внутрішньовенним введенням 100 мкг *13C, 15n+-даклатасвіру, загальний кліренс складав 4,24 л/год.

Пацієнти з порушенням функції нирок: Порівняння величини AUC у пацієнтів з інфекцією ВГС і нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) 90 мл/хв) і пацієнтів з інфекцією ВГС з порушеннями функції нирок (КК 60, 30 і 15 мл/хв) показало збільшення AUC на 26%, 60% і 80% (незв’язана AUC — 18%, 39%, 51%) відповідно.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, що вимагає проведення гемодіалізу, спостерігалося підвищення AUC на 27% (зв’язаною — на 20%) в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Статистичний аналіз популяції пацієнтів з інфекцією ВГС показав збільшення AUC у пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю, проте величина цього підвищення немає клінічного значення.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ДАКЛОЛІВА

Лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки (включаючи цироз) в наступних комбінаціях препарату даклатасвір:

  • з препаратом асунапревір для пацієнтів з вірусом гепатиту генотипу 1b;
  • з препаратами асунапревір, пегінтерферон альфа і рібавірін
  • для пацієнтів з вірусом гепатиту генотипу 1;
  • з препаратом софосбувір для пацієнтів з вірусом гепатиту 1-6.

ВЖИВАННЯ З ОБЕРЕЖНІСТЮ: Оскільки препарат застосовується у вигляді комбінованої схеми, комбіновану терапію слід застосовувати з обережністю при станах, які описані в інструкціях по вживанню кожного препарату, що входять до складу схеми (софосбувір, асунапревір і пегінтерферон альфа та рібавірін). Безпека вживання комбінованої терапії не вивчалася у пацієнтів з декомпенсованими  захворюваннями печінки, а також у пацієнтів після трансплантації печінки. Спільне вживання препарату Даклінза з іншими препаратами може привести до зміни концентрації як даклатасвіра, так і речовин інших діючих препаратів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ ПРЕПАРАТУ ДАКЛАТАСВІР 

  • Препарат не повинен застосовуватися у вигляді монотерапії;
  • Гіперчутливість до даклатасвіру чи до будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
  • У комбінації з сильними індукторами ізоферменту Cyp3a4 (унаслідок зниження концентрації даклатасвіру у крові і зниження ефективності), такими як: — протиепілептичні засоби (Фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, окськарбазепін); — антибактеріальні засоби (ріфампіцин, ріфабутін, ріфапентін); — системні глюкокортікостероїди (дексаметазон); — рослинні засоби (препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum Perforatum));
  • Одночасне вживання помірних індукторів ізофермента Cyp3a4 протипоказано при вживанні схем, що включають асунапревір (див. інструкцію на препарат Сунвепра);
  • За наявності протипоказань до вживання препаратів комбінованої схеми (асунапревір та пегинтерферон альфа+рібавірін) — див. інструкції по вживанню відповідних препаратів;
  • Вагітність та період лактації;
  • Вік до 18 років (ефективність та безпека не вивчені).

ВЖИВАННЯ ДАКЛОЛІВА ПРИ ВАГІТНОСТІ ТА В ПЕРІОД ГРУДНОГО ВИГОДОВУВАННЯ: 

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок. У дослідженнях на тваринах при вживанні даклатасвіру у дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні (у 4,6 разів(щури) і в 16 разів (кролики)), не відзначено негативного впливу на внутрішньоутробний розвиток плоду, тоді як ще біль вісокі концентрації препарату (у 25 разів (щури) і в 72 рази (кролики)) виявили негативні ефекти як для матері, так і для плоду.

Жінкам дітородного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Даклатасвіром і протягом п’яти тижнів після його завершення. Вживання комбінації Даклатасвір+Асунапревір при вагітності протипоказано. Невідомо, чи проникає даклатасвір в грудне молоко. Даклатасвір проникав у грудне молоко щурів в період лактації в концентраціях, що перевищують плазмові материнські концентрації в 1,7-2 рази, тому на час лікування препаратом Даклатасвір годування грудьми слід припинити.

Вживання рібавіріна може викликати пороки розвитку плоду, внутрішньоутробну смерть та аборти, тому слід дотримуватися ретельної обережності при вживанні схеми терапії, що включає рібавірін. Необхідне запобігання настанню вагітності як у самих пацієнток, так і у жінок, чиї статеві партнери отримують вказану терапію. Терапія рібавіріном не повинна починатися до тих пір, поки пацієнтки, здібні до дітонародження, і їх статеві партнери чоловічої статі не використовуватимуть щонайменше 2 ефективних методу контрацепції, що необхідне як впродовж всієї терапії, так і під час не менш 6 місяців після її завершення. Протягом цього періоду необхідно виконувати стандартні тести на вагітність.

При використанні пероральних протизаплідних засобів як один із способів запобігання вагітності рекомендується використовувати високі дози пероральних протизаплідних засобів (що містять не менше 30 мкг етінілестрадіола в комбінації з норетиндрону ацетатом/норетиндроном). Дослідження інтерферонів в дослідах на тваринах було асоційоване з абортивними ефектами, розвитку яких у людини не може бути унеможливлена. Тому при вживанні терапії як пацієнткам, так і їх партнерам слід застосовувати адекватну контрацепцію.

СПОСІБ ВЖИВАННЯ ДАКЛОЛІВА ТА ДОЗИ

Режим дозування, що рекомендується: рекомендована доза Даклатасвіру складає 60 міліграмів один раз на добу незалежно від їжи. Препарат слід застосовувати у поєднанні з іншими лікарськими препаратами. Рекомендації по дозах інших лікарських препаратів схеми надані у відповідних інструкціях по медичному вживанню. Терапія рекомендується як пацієнтам, що раніше не отримували лікування хронічного гепатиту С, так і з попередньою неефективністю терапії.

Зміна дози і призупинення терапії: після початку терапії зміна дози препарату Даклінза не рекомендована. Для зміни дози інших лікарських препаратів схеми необхідно ознайомитися з відповідними інструкціями по медичному вживанню. Слід уникати переривання лікування; проте у випадку, якщо переривання лікування будь-яким препаратом схеми необхідне унаслідок виниклих небажаних реакцій, застосовувати препарат Даклінза у вигляді монотерапії не слід.

Під час лікування необхідно проводити моніторинг вірусного навантаження (кількість РНК ВГС в крові пацієнта). Пацієнти з неадекватною вірусологічною відповіддю в ході лікування з низьким рівнем вірогідності досягнуть УВО, також в цієї групи є вірогідність розвитку резистентності. Припинення лікування рекомендується у пацієнтів з вірусологічним проривом — збільшення рівня РНК ВГС більш ніж на 1 log10 від попереднього рівня.

Пропуск дози: в разі пропуску прийому чергової дози препарату Даклінза на строк до 20 годин пацієнтові слід прийняти препарат якнайскоріше і далі дотримуватися вихідної схеми терапії. Якщо при пропуску дози пройшло більше 20 годин від планованого часу прийому препарату, пацієнтові слід пропустити прийом цієї дози, наступна доза препарату має бути прийнята відповідно до вихідної схеми терапії.

Пацієнти з порушенням функції нирок: зміни дози у пацієнтів з нирковою недостатністю будь-якого рівня не вимагається.

Пацієнти з порушенням функції печінки: зміни дози у пацієнтів з печінковою недостатністю не вимагається. У дослідженнях при легкій (клас А за шкалою Чайлд-п’ю), помірній (клас В за шкалою Чайлд-п’ю) і важкій (клас С за шкалою Чайлд-п’ю) печінковій недостатності не було виявлено значущих змін фармакокінетики препарату. Ефективність та безпека вживання при декомпенсованій печінкової недостатності не встановлена.

Супутня терапія: сильні інгібітори ізофермента 3А4 системи цитохрому Р450 (Cyp3a4). Дозу препарату Даклінза слід понизити до 30 міліграмів один раз в добу в разі одночасного вживання з потужними інгібіторами ізофермента Cyp3А4 (використовувати пігулку 30 міліграм; не слід розламувати пігулку 60 міліграм). Одночасне вживання потужних і помірних інгібіторів ізофермента Cyp3А4 протипоказано при вживанні схем, що включають препарат Сунвепра.

ПОБІЧНА ДІЯ: Препарат Даклатасвір застосовується лише у складі схем комбінованої терапії. Слід ознайомитися з побічною дією лікарських препаратів, що входять в схему лікування, до початку терапії. Небажані лікарські реакції (НЛР), зв’язані із застосуванням асунапревіру, пегінтерферону альфа та рібавіріну описані в інструкціях по вживанню даних препаратів. Як і всі лікарські засоби Даклатасвір може викликати побічні ефекти (не у всіх).

При пвживанні препарату Даклатасвір у поєднанні з софосбувіром (з або без рібавіріна) були зареєстровані наступні побічні ефекти:

  • Дуже часто (може виникати більш, ніж в 1 з 10 пацієнтів): головний біль, нудота, втома.
  • Часто (може проявлятися менш, ніж в 1 з 10 пацієнтів): зниження апетиту, поганий сон, мігрень, запаморочення, задишка, свербіння, сухість шкіри, незвичайна втрата або стоншування волосся, висип, діарея, болі у верхній половині живота, запор, здуття живота, шлунку або кішківника, печія, блювота, кашель, закладеність носа, сухість в роті, болі в суглобах, болі в м’язах (не при фізичному навантаженні), депресія, занепокоєння, дратівливість, анемія.

СПОСІБ ВЖИВАННЯ І ДОЗУВАННЯ ДАКЛОЛІВА:  препарат Даклатасвір не повинен використовуватися у вигляді монотерапії. Препарат застосовується по одній пігулці в день у встановленій дозі 60 міліграмів зранку. Пігулку не можна розжовувати або розкривати, необхідно ковтати цілком, запиваючи невеликою кількістю води. Прийом ліків не залежить від їжи і може здійснюватися, як під час їжи, так і після. Курс лікування повинен встановлювати лікар. Він же встановлює дозу, проводить її коректування, якщо паралельно приймаються інші препарати, що заважають дії препарату Даклатасвір. Препарат завжди повинен застосовуватися в комплексі з іншими лікарськими засобами, наприклад: рібавіріном, Совальді

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *